Серповидно-клеточная болезнь (дрепаноцитоз)

ДрепаноцитозЭто заболевание характеризуется явлениями наследственной гемолитической анемии в связи с наличием аномального гемоглобина 5. Клинически серповидно-клеточная болезнь известна с 1910 г. (Herrick), а ее роль в развитии аномального гемоглобина, по-иному мигрирующего при электрофорезе, выявлена в 1949 г. (Pauling). Это заболевание оказалось первым, при котором был установлен характер молекулярного дефекта в развитии патологического процесса.

Гемоглобин S отличается от НвА заменой в β-цепи 6-й аминокислоты (глютаминовой кислоты) на валин. Эта замена зависит от мутации гена, регулирующего структуру β-цепи и находящегося в 11-й хромосоме. В настоящее время детально установлены изменения структуры этого гена. Исследования, проведенные с помощью сложных современных технических приемов, показали, что отклонения в генетическом аппарате, которые могут привести к синтезу цепи ps, встречаются у 68% темнокожих лиц в США, у 63% жителей Антильских островов и Мартиники. В Африке эти генетические отклонения чаще встречаются в Гвинее, Северной Африке, реже — в Западной Африке. В связи с миграцией населения эта проблема становится актуальной и для стран Западной Европы. Генетические отклонения и клинические проявления серповидно-клеточной болезни наблюдаются в Закавказье и на Северном Кавказе. Для предсказания вероятности появления этой патологии у новорожденных обследуют лиц в соответствующих семьях. Открывается перспектива изучения отклонений в генетической структуре у 16-не-дельного плода (в клетках, полученных из амниотической жидкости) для раннего выявления у плода гомозиготного состояния, определяющего развитие тяжелой патологии в будущем.

Гемоглобин S оксигенированный хорошо растворим. Однако в восстановленном состоянии (без кислорода) он превращается в гель с образованием длинных нитей — тактоидов, вследствие чего эритроциты становятся серповидными. Это состояние восстановленного HвS обратимо, оно зависит от его качества и физико-химических условий и особенностей, а также от количества других гемоглобинов (HвA, HвF, НвС) в эритроцитах. При большем количестве HeF (по сравнению с НвА) для образования тактоидов требуется повышенное содержание HвS.

При гетерозиготном состоянии (когда носителем патологического гена является один из родителей) концентрация HeS в эритроцитах низкая и их серповидность в обычных условиях выявить трудно. При гомозиготном состоянии в связи с большим содержанием HeS число серповидно-клеточных эритроцитов больше и значительно увеличивается даже при небольшой гипоксии (при парциальном напряжении 02 в капиллярной крови менее 45 мм рт. ст.). Обратимость серповидно-клеточного феномена может со временем уменьшаться.

Увеличение количества серповидных эритроцитов приводит к повышению вязкости крови, замедлению кровотока, нарушению микроциркуляции, местами — к ее окклюзии и образованию инфарктов различных органов. Тромбозы обусловлены также изменениями в свертывающей системе крови. Одновременно в связи с ломкостью эритроцитов происходит их более активное разрушение в ретикулоэндотелиальной системе. Эти процессы могут резко обостряться с развитием кризов с окклюзией сосудов и гемолизом. В связи с прогрессированием гипоксии и дегидратации в отдельных участках сосудистой системы может создаваться порочный круг с нарастанием тяжести расстройств. У гетерозигот с HвAS серповидность с нерезко выраженными клиническими проявлениями может возникать при особых обстоятельствах (пребывание на большой высоте без кислородного прибора).

У больных с дрепаноцитозом отмечают более высокую склонность к инфекциям, что объясняется функциональным выключением селезенки. Злокачественное течение малярии у лиц с серповидноклеточной болезнью встречается реже. В культуре крови этих лиц малярийный плазмодий размножается хуже в связи с уменьшением парциального напряжения кислорода.

Клиника. Более тяжелое течение и выраженные проявления имеет так называемый гомозиготный дрепаноцитоз, обозначаемый так же, как и гемоглобиноз, 55 или серповидно-клеточная анемия. Эта болезнь чаще проявляется хронической гемолитической анемией, а также гемолитическими кризами и сосудистой окклюзией, осложняющимися тяжелыми инфекционными процессами.

Проявления болезни начинаются не ранее шестого месяца жизни, так как до этого в крови преобладает фетальный гемоглобин (HвF). В дальнейшем тяжесть проявлений быстро нарастает, и 25—50% этих больных умирает в возрасте до 2 лет. Лишь 5—10% достигает зрелого возраста.

Характерным внешним проявлением болезни является бледность и субиктеричность кожи вследствие гемолиза и анемии. Дети обычно хуже развиваются, в частности позже достигают пубертатного возраста. Телосложение астенического типа, конечности и фигура удлинены, голова может быть увеличена, встречается так называемый башенный череп с широким основанием носа. Больные выглядят инфантильными с признаками гипогонадизма и евнухоидизма.

Гемолитические кризы представляют характерное проявление болезни. В раннем детском возрасте (до 3 лет) после острых инфекций иногда наблюдают быструю секвестрацию крови в селезенке. При этом развивается анемия с угрожающим гиповолемическим коллапсом, желтухой. Одновременно увеличиваются в размерах печень и селезенка. Быстрое нарастание этих проявлений может привести больного к смерти уже при первом или одном из последующих кризов. Гемолитические кризы могут возникать у больных и на фоне хронического гемолиза.

В любом возрасте возможны апластические эритробластопенические кризы, особенно после обострения вирусной инфекции. Торможение эритропоэза происходит часто с нарушением регенерации лейкоцитов и тромбоцитов с лейко- и тромбоцитопенией. Однако эти кризы обычно заканчиваются выздоровлением. Возможно также развитие макроцитарной анемии у этих больных в связи с дефицитом фолиевой кислоты, особенно у женщин и лиц с недостаточным питанием.

Сосудисто-окклюзионные кризы характеризуются прежде всего болями, которые могут варьировать по локализации, продолжительности, частоте, интенсивности и сопутствующим проявлениям. Они возникают вследствие прогрессирования стазов крови в соответствующих сосудистых областях с ишемией ткани. Эти кризы могут быть спровоцированы различными обстоятельствами: инфекционным процессом, дегидратацией, охлаждением, употреблением алкоголя, гипоксией при полете на самолете, пребыванием в горах, плохо контролируемой анестезией и т. д. Некоторые кризы выглядят спонтанными. Симптоматика варьирует у разных лиц. Частыми являются боли в костях и суставах, животе, в грудной клетке с лихорадкой. При возникновении крупных инфарктов внутренних органов боли в соответствующей области могут быть интенсивными и продолжительными. Значительная и затяжная лихорадка при этом подозрительна на осложнение инфекцией. Болевые ощущения уменьшаются обычно сами по себе, но могут и рецидивировать спустя различные сроки.

Поражения печени, селезенки и других органов брюшной полости достаточно характерны. Селезенка умеренно увеличена уже в раннем детском возрасте, когда в ней возможна секвестрация части крови. Позже спленомегалия может быть менее выраженной, однако возможны инфаркты селезенки с болями в левом подреберье. У взрослых повторные микротромбозы могут привести к атрофии, фиброзу и кальцификации селезенки, что осложняется снижением ее функции (выявляется при изотопной сцинтиграфии и благоприятствует инфекционным процессам).

Печень обычно увеличена (особенно часто у взрослых), при пальпации плотна, иногда болезненна. При биопсии и гистологическом исследовании находят участки некроза гепатоцитов, сосудистые стазы, иногда фиброз, признаки отложения железосодержащего пигмента (гемохроматоз) или посттрансфузионный гепатит. Возможен холелитиаз с соответствующими проявлениями.

Абдоминальные болевые кризы особенно часты у детей и имеют разнообразную локализацию и продолжительность. Они сопровождаются тошнотой и рвотой, лихорадкой, признаками «острого живота» в виде мышечной защиты, паралитического илеуса. При этом лапаротомия не только бесполезна, но и опасна (при гипоксии, осложняющей общую анестезию). Эти боли возникают в связи с микротромбозами в печени, селезенке, реже — поясничном отделе позвоночника. Они постепенно проходят самостоятельно. Лишь в исключительных случаях действительно требуется хирургическое вмешательство.

Костно-суставные проявления имеют в основе различные механизмы. При наличии гемолиза возможна гиперплазия костного мозга, которая, развиваясь в детстве, может привести к изменениям костей черепа с их утолщением, выступающими вперед зубами, остеопорозом коротких костей, истончением кортикального слоя длинных костей. Болевые костно-суставные кризы возникают в любом возрасте. У маленьких детей чаще поражаются дистальные отделы конечностей, суставы кистей, стоп, лучезапястные, голеностопные с признаками воспаления, болями, часто с лихорадкой, быстрым появлением рентгенологических изменений в костях. Явления артрита легко обратимы, однако рецидивы его приводят к остеолизу. Возможны своеобразные костные кризы у детей с локализацией в метафизах длинных костей, реже — в их эпифизах или мелких костях конечностей. При этом появляются затяжные боли, лихорадка, изредка — припухлость. Позже рентгенологически в метафизах находят участки разрежения, иногда окруженные интенсивной периостальной реакцией, симулирующей остеомиелит. У детей старшего возраста наблюдают асептический некроз головок бедренных костей (реже плечевых). При этом внезапно возникают боли и нарушение движений в соответствующем суставе, рентгенологически выявляются изменения сустава.

Суставные кризы как у детей, так и взрослых могут проявляться распространенным полиартритом, напоминающим ревматический полиартрит и даже острый подагрический артрит.

Остеомиелит наблюдается чаще в возрасте 2—4 лет в виде ряда очагов в связи с инфекцией стафилококками, пневмококками, сальмонеллами, реже — другими грамотрицательными бактериями. Его трудно дифференцировать от асептических некрозов, проявляющихся также болями и лихорадкой. Рентгенологически позднее образование секвестра позволяет подтвердить остеомиелит. Гнойный артрит редок.

Сердце поражается при серповидно-клеточной болезни прежде всего в связи с анемией, повторными микроинфарктами, иногда — легочной гипертензией. Развивается поражение миокарда с появлением систолического шума (частично в связи с анемией), постепенным расширением камер вплоть до кардиомегалии, развитием сердечной недостаточности с выраженным застоем по обоим кругам кровообращения. Изменения ЭКГ характеризуются аритмиями, нарушениями проводимости, изменениями реполяризации и отражают в известной степени тяжесть поражения сердечной мышцы. При этом сердечный выброс повышен в результате анемии, увеличения вязкости и объема циркулирующей крови.

Легкие вовлекаются в процесс в связи с инфекцией (пневмония), инфарктами мелких артерий с прогрессированием фиброза и легочной гипертензии с хроническим легочным сердцем. Возможны и массивные инфаркты легкого. Иногда бывает трудно оценить последовательность развития хронического процесса в легких: его начало с инфекции или микротромбоза.

Почки поражаются достаточно закономерно: нарушение циркуляции с тромбозами и закупоркой мелких сосудов приводит к инфарктам и некрозам почечной ткани с последующим фиброзом. Характерно постепенное снижение концентрационной функции, периодически— гематурия, возможна вторичная инфекция мочевых путей, развитие нефротического синдрома (тромбоз почечных вен), некроз почечных сосочков. Хроническая почечная недостаточность встречается редко. Приапизм является тяжелым и весьма неприятным осложнением болезни, трудно поддающимся лечению. У женщин беременность протекает с различными осложнениями, угрожающими как плоду, так и матери.

Нервно-психические расстройства возможны в связи с микротромбозами в виде головных болей, головокружений, парестезий, а в более тяжелых случаях — гемиплегий, афазии, судорог, менингеального синдрома. Встречаются кровоизлияния в мозг, бактериальный менингит, которые являются причиной смерти этих больных, особенно взрослых и детей старшего возраста.

Поражение глаз характеризуется конъюнктивитом, повреждением сетчатки в связи с кровоизлиянием в нее и т. д. Встречаются трофические нарушения с язвами на коже ног, особенно голеней. Помимо инфекционных процессов в различных органах (остеомиелит, пневмония и др.) следует указать на важность септицемии, ведущей часто к смерти в детском возрасте.

В целом клинические проявления болезни могут быть разнообразными, что вызывает большие трудности в диагностике. Они особенно велики, когда основной гематологический синдром болезни не выражен, а преобладает поражение того или иного органа. Так, сочетание артралгий или полиартрита с сердечной патологией может вызывать подозрение на ревматизм, а присоединение анемии в сочетании с увеличением селезенки —на инфекционный эндокардит. Трудности могут быть и при наличии гепатолиенального синдрома, нефропатии, поэтому большое значение приобретает лабораторная диагностика.

Среди лабораторных признаков болезни наиболее постоянным остается снижение гемоглобина — анемия, выраженность которой варьирует. Чаще гемоглобин достигает 60—80 г/л, анемия нормохромная и нормоцитарная. Возможны анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихроматофилия, встречаются эритробласты. Ретикулоцитоз повышен; в костном мозге эритробластоз. В сыворотке определяются гипербилирубинемия и повышение уровня железа, отражающие гемолиз. При быстрой секвестрации крови гемоглобин снижается до 20—30 г/л. Возможна арегенераторная анемия. Характерен лейкоцитоз, даже вне обострения вторичной инфекции. Возможен тромбоцитоз.

Важное диагностическое значение имеет выявление серповидно-сти эритроцитов (дрепаноцитов). В обычном мазке крови они обнаруживаются непостоянно, поэтому используются дополнительные простые приемы для их выявления. Перед забором крови для мазка на соответствующий палец на несколько минут накладывают резиновый жгут для создания венозного застоя и местной гипоксии.

В результате HвS кристаллизуется, придавая клеткам форму серпа, что и обнаруживается при исследовании влажного мазка без окраски.

Проба с метабисульфатом (или гипосульфитом натрия) основана на восстанавливающем действии этих агентов. К капле крови на предметном стекле добавляют каплю 2% раствора вещества. Делают тонкий мазок, который закрывают покровным стеклом и запечатывают вазелином. Мазок помещают в термостат при температуре 37°. Исследование мазка производят через 20 мин, 1 ч и 24 ч. Проба рассматривается положительной при появлении серповидных форм эритроцитов. Она бывает быстро положительной (через 20 мин, 1 ч) у гомозигот и замедленно положительной (через 24 ч и позже) у большинства гетерозигот.

Электрофоретическое разделение проводят на бумаге, ацетат-целлюлозе, агаре. При гомозиготном дрепаноцитозе находят 90— 97% гемоглобина S, 3—10% гемоглобина F при отсутствии НвА. У новорожденных преобладает HeF. Существуют также другие тесты, позволяющие выявлять HвS, в частности основанные на изменении растворимости его под влиянием различных факторов.

Гетерозиготный дрепаноцитоз именуют также «гемоглобиноз или серповидно-клеточная болезнь». Как правило, эта патология протекает бессимптомно, в частности без анемии. Однако после значительных физических усилий, большой гипоксии (пребывание на большой высоте, анестезия) возможны кризы, иногда даже с летальным исходом вследствие окклюзии сосудов органов брюшной полости (инфаркт селезенки), костно-суставных, относящихся к нервной системе. При возникновении острого гемолиза у таких лиц следует думать об иной его причине, в частности о дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Показатели общего анализа крови в таких случаях нормальные. Серповидность может быть выявлена лишь при проведении описанных проб. Электрофорез гемоглобина обнаруживает присутствие гемоглобина А и гемоглобина 5, причем последнего менее 50%.

Лечение. Радикального эффективного лечения этой патологии и прежде всего гомозиготного состояния не существует. Повторные гемотрансфузии у лиц со склонностью к анемизации несколько уменьшают частоту и интенсивность кризов, связанных с окклюзией сосудов и осложнением вторичной инфекцией. Однако такое лечение угрожает развитием гемохроматоза внутренних органов (печень, надпочечники, сердце и др.) и посттрансфузионного гепатита. Поэтому гемотрансфузии проводят лишь как исключение в период наибольшего риска развития осложнений болезни (вторая половина беременности, хирургическое вмешательство).

При явлениях сосудистого тромбоза назначают постельный режим, болеутоляющие, противовоспалительные и седативные средства, а также сосудорасширяющие препараты типа пентоксифиллина. По показаниям (инфекция дыхательных, мочевых путей, остеомиелит) проводят терапию антибиотиками широкого спектра (полусин-тетические пенициллины, тетрациклины и др.). При наиболее тяжелых кризах проводится регидратация с введением плазмозамещающих жидкостей и ощелачивающих растворов.

Беременные с серповидно-клеточной анемией должны соблюдать особую осторожность, находиться под регулярным врачебным наблюдением и периодически принимать фолиевую кислоту. Асептический некроз головки бедренной кости часто требует специального консервативного или оперативного лечения у ортопеда. Профилактика гемоглобинопатий па сегодняшний день направлена на предупреждение браков между лицами—-носителями генов аномальных гемоглобинов. С этой целью следует расширять практику медико-генетических консультаций, которые должны выявлять носителей аномальных генов. Определенное значение приобретает пренатальная диагностика с помощью исследования клеток амниотической жидкости, получаемой при амниоцентозе после 16-й недели беременности.



Добавить комментарий